John Reese, un ex-agent paramilitaire de la CIA présumé mort, est engagé par le mystérieux milliardaire Harold Finch. Dans le passé, ce dernier a conçu un système de surveillance de masse pour le gouvernement voulant éviter un nouveau 11 septembre. Le système est capable de prédire les actes terroristes dans le monde, en s'appuyant sur de nombreuses données comme les enregistrements des caméras de surveillance et des appels téléphoniques, ou les antécédents judiciaires.
Considérant qu'il avait donné au gouvernement un outil au pouvoir immense et inimaginable, Finch s'est bâti une porte dérobée qui lui permet d'accéder au système par précaution.
Cependant, la Machine repère aussi les crimes entre citoyens ordinaires considérés comme mineurs par le gouvernement. Les autorités ayant décidé de ne pas tenir compte de ces données, Finch reçoit chaque jour les numéros de sécurité sociale des personnes impliquées à New York ou dans ses environs. C'est avec l'aide de Reese qu'il va tenter de retrouver ces « Persons of Interest » (« Personnes d'intérêt ») et de découvrir si elles ont le rôle de victime ou de coupable dans l'affaire concernée.
Traqués par le lieutenant de police Jocelyn « Joss » Carter, ils sont aidés par un autre lieutenant, anciennement véreux, Lionel Fusco, qui leur fournit des informations et garde un œil sur sa collègue policière. Mais l’arrivée dans New York de deux justiciers va également contrarier plusieurs organisations criminelles.